后醍醐天皇的讨幕诏书一发表，各地豪族和武士纷纷起来响应。足利尊氏和新田义贞是其中最关键的两个人物，他们的投诚给幕府以致命的打击。
足利尊氏一族本是“八幡太郎”源义家的嫡系子孙，祖上威风显赫，但是自北条氏得到镰仓幕府执权之职后，足利氏就一直被北条氏压得抬不起头。
传说源义家生前曾有预言，说自己的第七代孙将取得天下。但是真到了第七代孙源家时的时候，丝毫看不出有夺取天下的迹象，为此，源家时倍感压力和惭愧，觉得自己没出息，对不起祖宗。一天，他又跪到八幡菩萨面前诚心祷告，祈求他的三代子孙中能有人实现这个梦想。他写了一篇祷：
至恳八幡大神见怜，余自愧无状，仿特缩短生命，以求三代以后之子孙，有能完成我祖父之夙愿者。
然后，为了缩短与梦想的距离，源家时剖腹自杀了。
足利氏一族一直在等待“天命”，可能真是源家时的诚心打动了八幡菩萨，到了他孙子足利尊氏时，梦想终于照进了现实。
当时，内外交困的镰仓幕府下令足利尊氏带兵攻打后醍醐天皇。不过，幕府对足利尊氏并不放心，因为早有传言说足利尊氏意图不轨，所以在足利尊氏出发前，要求“照顾”他的老婆和儿子。足利尊氏怒火中烧，但表面上仍旧十分顺从，欣然接受了这个命令。
足利尊氏领兵到达三河后，秘密派人与后醍醐天皇取得了联系，双方就合作问题达成了一致意见，结成了统一战线，后醍醐天皇以天皇的名义让足利尊氏起兵讨幕。
足利尊氏接旨后，即刻掉过头来对付幕府军。幕府军措手不及，毫无斗志，足利军势如破竹，很快拿下了保卫京都的六波罗府。据《清见太平记》中说，六波罗如此之快地败亡可能和一个叫佐佐木道誉的人有很大的关系。
佐佐木道誉算得上一个奇人，他因有两项特长而彪炳日本史册。第一项特长体现在艺术方面。佐佐木道誉痴迷日本的传统艺道，对日本传统的茶道、花道、香道、连歌都有很高的修为，对日本这些传统艺术起到了保护和促进作用，在这方面后人对他评价很高。
佐佐木道誉是富贵中人，有钱、有权，品位极尽风流豪奢。他对沉香有一种异常的迷恋，只要是他所看上的名香，就会不择手段地攫取。他喜爱奢华的宴会，有一次宴会中竟烧掉数斤重的名香。
佐佐木道誉的另外一项特长是背叛成性。墙头草、风见使舵、趋炎附势、有奶便是娘……这些词用在佐佐木道誉身上丝毫不为过，他是哪儿风大就往哪儿倒，而且倒哪都能左右逢源，可以说是官场常青树、政坛不倒翁。
足利高时喜好玩乐，奢华铺张，佐佐木道誉紧紧跟随他的脚步，拼了命地糟蹋钱，不买对的只买贵的，因此获得了婆裟罗大名的美誉。后来足利高时因为生了病，出家避灾，佐佐木道誉也跟着削发为僧，誓同领导共进退。因为讨领导喜欢，所以，得到了检非违使这样的要职。
眼看着倒幕的声音越来越大，佐佐木道誉的心思又活泛起来了。佐佐木道誉和足利尊氏的关系不错，据说曾和足利尊氏一起密谋倒幕。不过，佐佐木道誉从来没有公开倒幕，以至于后人对于他何时加入讨幕的准备时间都难以确定，足见其有多奸猾。
当足利尊氏接了后醍醐天皇的圣旨后，公开讨幕，举兵攻打京都。据说，在攻打京都要地六波罗时，足利尊氏得到了佐佐木道誉的鼎力相助，所以他才能迅速、顺利地拿下六波罗府，进而攻陷京都。
当然，这只是佐佐木道誉的首次背叛，之后的背叛还有很多次，而且每次背叛他都能深得上司的欢心，得到一个高官做做。
这次佐佐木道誉的倒戈，帮助足利尊氏很快占领了京都，消息传到前线，正在围攻楠木正成的幕府军立刻作鸟兽散，金刚山解围。
听到足利尊氏翻脸的消息后，北条高时惊慌失措，正准备想办法对付呢，又一个爆炸性的消息传来：新田义贞朝镰仓打过来了！
算起来，新田义贞也是皇族血脉，属河内源氏一脉，是足利高氏的一族人，在幕府里做一个不起眼的小官。本来上面命令他参加围攻楠木正成的战斗，他却称病还乡了。当后醍醐天皇发布讨幕圣旨，号召天下的英雄豪杰起来勤王时，他的病竟不药而愈，还招集了一百多人，杀气腾腾地奔幕府来了。并且，这一路上，加入他队伍的人如滚雪球一样越来越多，竟从最初的一百多人发展到了二十万（号称）。
有了人马就好办事了，新田义贞兵分三路，直捣镰仓。镰府军兵败如山倒，军无斗志，很快镰仓所有的防线都被突破，北条家族虽拼死抵抗也难挽回灭亡的厄运。最后，新田义贞带兵攻陷镰仓，北条高时自杀，有八百七十多死忠分子追随他而去。《梅松论》记录了镰仓被攻陷时的惨状：
山内、巨袋、极乐寺及镰仓内的各关口，杀声震天，人马刀枪之声不断。人们所爱慕的那种荣华富贵恐始是前代少见，但乐极生悲，相模守高时禅门于元弘三年五月二十二日在葛西谷自杀。此事虽然可悲，一族数百人自杀才可怜啊！
曾辉煌一时、掌管日本大权达一百二十年之久的北条氏就此灭亡了。至此，存续了一百四十九年之久的镰仓幕府也宣告终结了。
后醍醐天皇的梦想终于实现了！在众人的前呼后拥之下，后醍醐天皇大摇大摆、威风八面地回到了京都，重新坐上了他的天皇宝座。
后醍醐天皇以为，自己推翻幕府、重建天皇政治的功绩可以与中国东汉时期光武帝复兴汉朝相提并论，于是他就效仿光武帝的年号，改年号为建武，并在全国推行“建武新政”。
建武新政的目的是恢复以前“天皇独裁”的王权政治。后醍醐天皇一心想过那种“唯天皇独尊”、天皇**、万人膜拜的、自由自在的、随心所欲的生活。所以，建武新政的内容就是着力恢复旧秩序。
后醍醐天皇首先把权力收归己有。他取消院政、关白、摄政，一切大事都由天皇裁决。其次是把没收的幕府领地重新进行分配。后醍醐天皇还竭力维护贵族、寺院等旧势力的利益，回京都才三天，就恢复了伏见上皇和花园上皇等皇族的领地。
并且，后醍醐恩赏不公，有功的将领赏赐过多，那些没有功劳的人，也通过走后门、裙带关系捞了不少好处，分得了不少土地，最后竟导致“今六十六国内，已无赏给武士立锥之地”。
另外，战乱刚刚平息，民生凋敝，百业待兴，但是后醍醐天皇却忙于个人享受，他下令大修宫殿，搞摊派，农民不但出钱还得出力。“兵革之后，世局未稳，国费民苦”，正是那时的写照。
后醍醐天皇上台后的所作所为，令人大失所望，农民、武士集团的不满情绪日益严重，后醍醐天皇的建武政权出现了倾倒的危险。